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注射用替加環素

產品說明書

藥品名稱

通用名稱:注射用替加環素

英文名稱:Tigecycline for Injection

漢語拼音:Zhusheyong Tijiahuansu

成份

本品主要成份為替加環素

化學名稱:(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4, 7-雙二甲氨基-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-八氫-3, 10, 12, 12a-四羥基-1, 11-二氧代-2-并四苯甲酰胺

化學結構式:

分子式:C29H39N5O8

分子量:585.65

輔料:乳糖、鹽酸、氫氧化鈉。

性狀

本品為橙色凍干塊狀物或粉末。

適應癥

  1. 成人及18歲以上患者

    本品適用于18歲及以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致的感染,包括

    1)復雜性腹腔內感染cIAI——由敏感的弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸

    埃希菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌(僅限于萬古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株)、咽頰炎鏈球菌族(包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌星座鏈球菌)、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產氣莢膜梭菌微小消化鏈球菌等引起的復雜性腹腔內感染。

    2)復雜性皮膚和皮膚軟組織感染cSSSI——由敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌

    (萬古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株)、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族(包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌)、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。

    3社區獲得性細菌性肺炎——由敏感的肺炎鏈球菌 (青霉素敏感菌株),包括伴發菌血癥者、流感嗜血桿菌和嗜肺軍團菌等引起的社區獲得性細菌性肺炎。

  2. 8歲以上兒童患者

    由于在成年患者的研究中觀察到接受替加環素治療者的死亡率增加,未進一步評價兒童應用替加環素的療效與安全性,因此,不推薦18歲以下兒童使用。

    對于無其他藥物可用的感染,經有經驗的感染科醫生或臨床醫生討論后,本品適用于治療8歲及以上兒童患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染,包括:

  1. 復雜性腹腔內感染(cIAI——由敏感的弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸

    埃希菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌(僅限于萬古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株)、咽頰炎鏈球菌族(包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌)、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等引起的復雜性腹腔內感染。

  2. 復雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI——由敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌(萬古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株)、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族(包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌)、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。

    用藥限制

    僅在已知和懷疑不宜使用其他抗菌藥物治療時才使用本品治療。

    替加環素不適用于治療糖尿病足感染。在一項臨床研究中未能證實替加環素治療糖尿病足感染的非劣效性。

    替加環素不適用于治療醫院獲得性或呼吸機相關性肺炎。在一項對照臨床研究中,替加環素治療患者死亡率增加和療效降低。

    由于在成年患者的研究中觀察到接受替加環素治療者的死亡率增加,因此未進一步評價兒童應用替加環素的療效與安全性。鑒于臨床經驗十分有限,對于8歲及以上兒童患者,替加環素僅限于治療其它抗生素不適用的復雜感染,并需經過有經驗的臨床醫生討論后方可使用。

    為了分離、鑒定病原菌并明確其對替加環素的敏感性,應該留取合適標本進行細菌學檢測。在尚未獲知這些試驗結果之前,可采用本品作為經驗性單藥治療。

    為了減少耐藥細菌的出現并維持本品及其他抗菌藥物的有效性,本品應該僅用于治療確診或高度懷疑細菌所致的感染。一旦獲知培養及藥敏試驗結果,應該據之選擇或調整抗菌藥物治療。缺乏此類資料時,可根據當地流行病學和敏感性模式選用經驗性治療藥物。

    規格

    50mg

    用法用量

    1、劑量和用法

    1)成人用藥

    靜脈滴注,推薦的給藥方案為首劑100mg,然后,每12小時50mg。替加環素的靜脈滴注時間應該每12小時給藥一次,每次約30~60分鐘。

    替加環素用于治療復雜性皮膚和皮膚軟組織感染或復雜性腹腔內感染的推薦療程為5~14天,治療社區獲得性細菌性肺炎的推薦療程為714天。治療療程應該根據感染的嚴重程度及部位、患者的臨床和細菌學進展情況而定。

    輕至中度肝功能損害(Child Pugh分級AB級)患者無需調整劑量。根據重度肝功能損害患者包括兒童(Child Pugh分級C級)的藥代動力學特征,替加環素的劑量應降低50%。成人調整為起始劑量100mg,然后維持劑量降低為每12小時25mg。重度肝功能損害患者(Child Pugh分級C級)應謹慎用藥并監測治療反應。

    腎功能損害或接受血液透析患者無需對替加環素進行劑量調整。

    2)兒童用藥

    8歲及以上兒童患者:

    替加環素僅限于治療其它抗生素不適用的復雜感染,并需經過有經驗的臨床醫生討論后方可使用,建議參考以下劑量:

  • 811歲兒童患者應每12小時靜脈輸注1.2 mg/kg替加環素,最大劑量為每12小時輸注50 mg替加環素。療程514天。

  • 1217歲兒童患者應每12小時輸注50 mg替加環素。療程514天。

    推薦的兒童劑量是基于藥代動力學研究中觀察到的暴露量,該研究中納入了少量兒童患者。在兒童患者中,替加環素輸注時間至少60分鐘。

    8歲以下兒童:

    尚未建立8歲以下兒童使用替加環素的安全性和有效性,目前缺乏數據。由于本品會造成牙齒變色,8歲以下兒童禁用替加環素。

    2、藥品配制與處理

    本品每瓶應該以5.3ml 0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或者乳酸林格氏注射液進行配制,配制的替加環素溶液濃度為10mg/ml。(注:每瓶超量6%,因此5ml的配制溶液相當于50mg藥物。)輕晃藥瓶直至藥物溶解。復溶溶液必須轉移并進一步稀釋,以供靜脈輸注。從藥瓶中抽取5ml溶液加入含100ml液體的靜脈輸液袋中(100mg劑量配制2瓶,50mg劑量配制1瓶)。靜脈輸液袋中藥物的最高濃度應為1mg/ml。配制的溶液顏色應呈黃色至橙色,如果不是,應將此溶液丟棄。注射用藥物在給藥之前應該肉眼檢查是否存在不溶性微粒和變色(如綠色或黑色)。本品復溶后可在室溫(不超過25oC)下貯藏達24小時(包括在本品小瓶包裝中貯藏達6小時后在靜脈輸液袋袋中貯藏可達18小時)。一旦復溶后貯藏溫度超過25oC,替加環素應立即被使用。相應地若以0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液復溶后應立即轉移至靜脈輸液袋,在2~8冷藏條件下可貯藏48小時。

    本品可通過專用輸液管或Y型管靜脈給藥。如果同一輸液管連續用于輸注多種藥物,應該在輸注本品前后應用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液沖洗管線。經共用管線給藥應該使用與替加環素及其它任何藥物相容的注射溶液。

    3、相容性

    相容的靜脈輸注溶液包括0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和乳酸林格氏注射液。

    使用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液通過Y型管給藥時,本品與下列藥物或稀釋液相容:阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦(EDTA制劑)、氯化鉀、異丙酚、鹽酸雷尼替丁、茶堿和妥布霉素。

    4、不相容性

    下列藥物不應通過同一Y型管與替加環素同時給藥:兩性霉素B、兩性霉素B脂質體復合物、地西泮、艾美拉唑和奧美拉唑。

    【不良反應】

    1、以下嚴重不良反應在此說明書的其它部分進行論述

  • 全因死亡率,見警示語和【注意事項】。

  • 在醫院獲得性肺炎中的死亡率不均衡和較低治愈率,見【注意事項】。

  • 過敏反應,見【注意事項】。

  • 肝臟不良反應,見【注意事項】。

  • 胰腺炎,見【注意事項】。

    2、臨床試驗經驗

    由于臨床研究是在各種條件下進行的,一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應發生率不能直接與另一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應發生率進行比較,而且也不能反映實際的不良反應發生率。

    在多個臨床研究中,共有2514例患者接受了替加環素治療,其中7%患者因治療中出現不良反應而中止替加環素治療,而所有對照組患者中6%因治療中出現不良反應而中止治療。表1所列為治愈訪視過程中,臨床研究接受治療的患者中的發生率≥2%的不良反應的發生率。

    1.治愈訪視過程中,臨床研究接受治療的患者中不良反應的發生率(%) (≥2%)

全身各系統

不良反應

替加環素

N=2514

對照組a

N=2307

全身

腹痛

6

4

膿腫

2

2

乏力

3

2

頭痛

6

7

感染

7

5

心血管系統

靜脈炎

3

4

消化系統

腹瀉

12

11

消化不良

2

2

惡心

26

13

嘔吐

18

9

血液和淋巴系統

貧血

5

6

代謝與營養

堿性磷酸酶水平升高

3

3

淀粉酶升高

3

2

膽紅素血癥

2

1

BUN水平升高

3

1

傷口愈合欠佳

3

2

低鈉血癥

2

1

低蛋白血癥

5

3

SGOT水平升高b

4

5

SGPT水平升高b

5

5

呼吸系統

肺炎

2

2

神經系統

頭暈

3

3

皮膚及其附屬結構

皮疹

3

4

  1. 萬古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。

  2. 替加環素治療組患者的LFT異常情況更常見于治療期后,而對照組患者更常見于治療中。

    對全部13個設有對照組的III期和IV期臨床研究進行分析,接受替加環素治療的受試者死亡率為4.0%150/3788),接受對照抗生素的死亡率為3.0% (110/3646)。在對這些研究的匯總分析中,基于按研究權重分層的隨機效應模型,替加環素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風險差異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)(見表2)。導致這種不平衡的原因未明,一般而言,死亡是感染惡化、感染并發癥或基礎疾病惡化的結果。

2:各種感染類型下結果為死亡的受試者人數

替加環素

對照藥

風險差異*

感染類型

n/N

%

n/N

%

%(95%CI)

cSSSI

12/834

1.4

6/813

0.7

0.7(-0.3, 1.7)

cIAI

42/1382

3.0

31/1393

2.2

0.8(-0.4,2.0)

CAP

12/424

2.8

11/422

2.6

0.2(-2.0, 2.4)

HAP

66/467

14.1

57/467

12.2

1.9(-2.4, 6.3)

Non-VAPa

41/336

12.2

42/345

12.2

0.0-4.9, 4.9

VAPa

25/131

19.1

15/122

12.3

6.8-2.1,15.7

RP

11/128

8.6

2/43

4.7

3.9(-4.0, 11.9)

DFI

7/553

1.3

3/508

0.6

0.7(-0.5, 1.8)

總體(校正)

150/3788

4.0

110/3646

3.0

0.6 (0.1, 1.2)**

CAP = 社區獲得性肺炎;cIAI =復雜性腹腔內感染;cSSSI =復雜性皮膚和皮膚軟組織感染; HAP =醫院獲得性肺炎;VAP = 呼吸機相關性肺炎;RP=耐藥菌;DFI=糖尿病足感染。

*替加環素治療組和對照藥治療組中受試者死亡百分比的差異。采用不伴有連續性校正的正態近似法計算各種感染類型的95%CI。

** 校正的總體(基于按研究權重分層的隨機效應模型)風險差異及相應95%CI。

a 這些為醫院獲得性肺炎(HAP)人群中的亞組。

注:臨床試驗包括300 、305、900cSSSI),301、306、315、316、400cIAI),308313CAP),311HAP),307【在甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)或萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)感染受試者中進行的革蘭氏陽性耐藥菌試驗】和319(伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染)。

在獲批適應癥cSSSI、cIAICABP中進行的所有研究(包括上市后研究一項cSSSI研究,兩項cIAI研究)的死亡率分析顯示,替加環素組和對照藥組的校正后死亡率分別為2.5% 66/2640)和1.8%48/2628)。按研究權重分層的校正后死亡率風險差異為0.6%95% CI 0.0, 1.2)。

在對照臨床研究中,替加環素治療組患者感染相關嚴重不良反應的發生率較對照組高,分別為7.1%5.3%。替加環素治療組膿毒癥/膿毒性休克嚴重不良反應的發生率較對照組高,分別為2.2%1.1%。因為治療組間此亞組患者存在基線差異,所以結果與治療的關系不能明確。

接受替加環素治療的患者在治療后報告的ASTALT異常頻率高于對照藥物治療的患者(更常發生在治療期間)。

最常見不良反應為惡心、嘔吐,通常發生于治療的第12天。大多數與替加環素和對照藥物相關的惡心及嘔吐的嚴重程度為輕至中度。替加環素治療組患者惡心的發生率為26%(輕度占17%,中度占8%,重度占1%),嘔吐的發生率為18%(輕度占11%,中度占6% ,重度占1%)。

復雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI)患者中,替加環素治療組和萬古霉素/氨曲南治療組惡心的發生率分別為 35% 9 %,嘔吐的發生率分別為20%4%。復雜性腹腔內感染(cIAI)患者中,替加環素治療組和亞胺培南/西司他丁治療組惡心的發生率分別為25% 21%,嘔吐的發生率分別為20%15%。社區獲得性細菌性肺炎(CABP)患者中,替加環素治療組和左氧氟沙星治療組惡心的發生率分別為24% 8%,嘔吐的發生率分別為16%6%。

替加環素治療組與中止治療相關的最常見原因為惡心(1.6%)和嘔吐(1.3%)。對照組與中止治療相關的最常見不良事件為惡心(<1%)。

部分不良反應描述

抗生素類效應:

偽膜性結腸炎,嚴重程度可以為輕度至威脅生命。

非敏感性微生物過度生長,包括真菌。

四環素類效應:

甘氨酰環素類抗生素在結構上與四環素類抗生素相似。四環素類不良反應可能包括光敏感、假性腦瘤、胰腺炎和抗合成代謝作用,導致BUN升高、氮質血癥、酸中毒和高磷血癥。

如果在牙齒發育期間使用替加環素,可能導致永久性牙齒變色。

下列不良反應在接受替加環素治療的臨床試驗患者中有報道(<2%):

全身性不良事件: 注射部位炎癥,注射部位疼痛,注射部位反應,膿毒性休克,過敏反應,寒戰,注射部位水腫,注射部位靜脈炎

心血管系統: 血栓性靜脈炎

消化系統: 厭食,黃疸,大便異常

代謝/營養系統: 肌酐水平升高,低鈣血癥,低血糖癥

特殊感覺: 味覺倒錯

血液淋巴系統: 活化部分凝血活酶時間(aPTT)延長,凝血酶原時間(PT)延長,嗜酸性粒細胞增多,國際標準化比率(INR)升高,血小板減少

皮膚及其附屬結構:瘙癢

泌尿生殖系統: 陰道念珠菌病,陰道炎,白帶過多

3、上市后經驗

下述為替加環素上市后使用過程中出現的不良反應,由于這些不良反應屬于自發性報告,而且人群數量難以確定,所以不太可能可靠地評估它們的發生率,或者建立與藥物暴露的因果關系。

  • 過敏反應

  • 急性胰腺炎

  • 肝臟膽汁瘀積和黃疸

  • 嚴重皮膚反應,包括Stevens-Johnson綜合征

  • 糖尿病和非糖尿病患者的癥狀性低血糖

    4、不良反應列表

    下面列表顯示使用替加環素時報告的不良反應,包括臨床試驗和上市后經驗。

系統器官分類

極為常見

≥ 1/10

常見

≥ 1/100< 1/10

不常見

≥ 1/1,000< 1/100

頻率未知

(無法從現有數據估算)

感染和侵染

敗血癥/感染性休克、肺炎、膿腫、感染

血液和淋巴系統疾病

活化部分凝血活酶時間(aPTT)延長、凝血酶原時間(PT)延長

血小板減少癥、國際標準化比值(INR)升高

低纖維蛋白原血癥

免疫系統異常

過敏/過敏樣反應*

代謝疾病和營養失調

低血糖、低蛋白血癥

神經系統疾病

眩暈

血管疾病

靜脈炎

血栓性靜脈炎

胃腸道疾病

惡心、嘔吐、腹瀉

腹痛、消化不良、厭食

急性胰腺炎

肝膽疾病

血清天冬氨酸轉氨酶(AST)升高、血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高、高膽紅素血癥

黃疸、肝損傷,大部分為膽汁阻塞性

肝功能衰竭*

皮膚和皮下組織疾病

瘙癢、皮疹

嚴重皮膚反應,包括Stevens-Johnson綜合征*

全身異常和給藥部位反應

愈合能力下降、注射部位反應、頭痛

注射部位炎癥反應、注射部位疼痛、注射部位水腫、注射部位靜脈炎

實驗室檢查

血清淀粉酶升高、血尿素氮(BUN)升高

*上市后發現的ADR

5、兒童人群

從兩項藥代動力學(PK)研究獲得的安全性數據非常有限。在這兩項研究中,替加環素組沒有觀察到新的或非預期安全問題。

一項開放性、劑量遞增、單劑量PK研究在25名最近從感染中康復的816歲兒童中研究了替加環素的安全性。在這25名受試者中,替加環素的不良反應特性與在成人中的大體一致。

另外一項開放性、劑量遞增、多劑量PK研究在58811歲兒童(15名患有cSSSI、24名患有cIAI19名患有社區獲得性肺炎)中研究了替加環素的安全性。在這58名受試者中,替加環素的不良反應特性與在成人中的大體一致,但惡心(48.3%)、嘔吐(46.6%)和血清脂肪酶升高(6.9%)在兒童中比在成人中更常見。

疑似不良反應的報告

藥物批準后報告疑似不良反應很重要。這樣能繼續監測藥物的益處/風險平衡。

【禁忌】

禁用于已知對本品任何成分過敏的患者。藥物反應包括過敏反應。

對四環素類抗生素過敏的患者可能對替加環素過敏。

本品禁用于已明確對牛乳過敏的患者。

【注意事項】

  1. 警告

    1)全因死亡率

    III期和IV期臨床研究的薈萃分析發現,與對照藥組相比,替加環素組受試者全因死亡率升高。在全部13個設有對照組的III期和IV期臨床研究中,接受替加環素治療的受試者死亡率為4.0%150/3788),對照組的死亡率為3.0% (110/3646)。在對這些研究的匯合分析中,基于按研究權重分層的隨機效應模型,替加環素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風險差異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。在獲批適應癥(cSSSI、cIAICABP)中進行的所有研究(包括上市后研究)的死亡率分析顯示,替加環素組和對照藥組的校正后死亡率分別為2.5% 66/2640)和1.8%48/2628)。按研究權重分層的校正后死亡率風險差異為0.6%95% CI 0.0, 1.2)。

    導致這一死亡率差異的原因不明。選擇治療藥物時應考慮到這種全因死亡率的升高??傮w而言,死亡是由于感染惡化、感染并發癥或基礎合并癥所致。只有當沒有合適的替代療法時,替加環素應該繼續用于臨床(見警示語、【適應癥】、【用法用量】、【注意事項】及【不良反應】)。

    在復雜性皮膚和軟組織感染(cSSSI)、復雜性腹腔內感染(cIAI)、糖尿病足感染、醫院獲得性肺炎臨床研究以及耐藥性病原體研究中,觀察到接受替加環素治療的患者的死亡率在數值上高于對照治療。這些結果的原因仍然未知,但不能排除療效和安全性比對照藥物差。

    在醫院獲得性肺炎中的死亡率不均衡和較低治愈率

    一項醫院獲得性肺炎(包括呼吸機相關性肺炎)患者的研究未能證明替加環素的有效性。該研究中,患者被隨機分配進入替加環素組(首劑100mg,然后每12小時50mg)或對照藥組。此外,患者被允許接受特定的輔助療法。接受替加環素治療的呼吸機相關性肺炎患者亞組與對照藥組相比,治愈率較低(臨床可評價人群47.9%70.1%)。

    在這項研究中,接受替加環素治療的呼吸機相關性肺炎患者死亡率較高(25/131 19.1% 15/122 12.3%】)。特別是呼吸機相關性肺炎及基線有菌血癥的患者接受替加環素治療后死亡率高于對照組,分別為9/1850.0%)及1/137.7%)。

    2)過敏反應

    幾乎所有的抗菌藥物(包括替加環素)都曾報道有過敏反應,并且可危及生命。替加環素在結構上與四環素類抗生素相似,因此,四環素類抗生素過敏的患者應避免使用替加環素。

    3)肝臟反應

    在接受替加環素治療的患者中報告肝臟損傷病例,主要為膽汁淤積性,包括一些致死性肝功能衰竭病例。在接受替加環素治療的患者中,可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時間及轉氨酶類升高的情況。發生嚴重的肝功能障礙和肝衰竭的個案報道。其中的一些患者還接受了多種并用藥品。盡管替加環素治療患者中發生的肝功能衰竭可能是由于基礎病癥或伴隨藥物,但仍應該考慮替加環素在這些事件中的可能作用。應監測接受替加環素治療的肝功能檢查異常的患者,防止肝功能繼續惡化并評價替加環素治療的風險和利益。肝功能障礙可能在停藥后發生。

    4)胰腺炎

    已有與替加環素給藥相關的急性胰腺炎,包括致死性病例的報道。對服用替加環素并出現提示急性胰腺炎的臨床癥狀、指征或實驗室檢測指標異常的患者需考慮診斷為急性胰腺炎。絕大多數報告的病例在至少治療1周后發生。在無已知胰腺炎危險因素的患者中已有相關病例報導?;颊咄ǔT谕S锰婕迎h素后癥狀改善。對懷疑出現胰腺炎的患者應考慮停止替加環素治療。

    5)胎兒損害

    妊娠婦女應用本品時可導致胎兒受到傷害。如果患者在應用替加環素期間妊娠,應該告知患者其對胎兒的潛在危害。動物研究結果提示,替加環素可透過胎盤在胎兒組織中被發現。替加環素可致胎鼠和胎兔體重減輕(合并相應的骨化延遲)、家兔死胎。

    6)牙齒變色

    在大鼠中進行的替加環素研究顯示骨變色。在牙齒發育期間(妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以下兒童期)使用本品可導致牙齒永久性變色(黃色-灰色-棕色)。大鼠研究結果顯示替加環素可致骨骼變色。因此,在牙齒發育期間,除非其它藥物無效或禁忌使用,否則不應使用本品。

    7)艱難梭菌相關性腹瀉

    幾乎所有的抗生素使用中均有發生艱難梭菌相關性腹瀉(CDAD)的報道,包括替加環素。嚴重程度從輕度腹瀉到致死性結腸炎??股刂委煏淖兡c道正常菌群,導致艱難梭菌的過度繁殖。

    艱難梭菌產生毒素AB,這些毒素導致了CDAD的發生發展。艱難梭菌高產毒菌株導致發病率和病死率的升高,用抗生素治療這些感染常常難以治愈,故可能需要接受結腸切除術。在接受抗生素治療后發生腹瀉的患者,應該考慮有CDAD的可能。因有報道CDAD發生在抗生素使用后兩個多月,故應仔細了解病史。

    如果懷疑或確診是CDAD,正在使用的但不能直接抑制艱難梭菌的抗生素要停用。根據臨床指征,適當地補充液體、電解質和蛋白質,使用抗生素治療艱難梭菌并且進行外科評估。

    2、一般注意事項

    1)腸穿孔患者出現膿毒癥/膿毒性休克

    應避免單用本品治療繼發于臨床表現明顯的腸穿孔的復雜性腹腔內感染(cIAI)。在cIAI III 期和 IV 期的臨床研究中(n=2775),1382 名接受替加環素治療的受試者中有 140 名出現腸穿孔,同時在 1393 接受對照藥物治療的受試者中有 142 名出現腸穿孔。在這些患者中,140 名接受替加環素治療患者中有 8 名發生膿毒癥/膿毒性休克,同時在 142 名接受對照藥物治療的受試者中有 8 名發生膿毒癥/膿毒性休克。此結果與治療的關系尚未確證。

    2)四環素類藥物不良反應

    替加環素在結構上與四環素類抗菌藥物相似,可能存在相似的不良反應。此類不良反應包括:光敏感性、假性腦瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用(后者導致BUN升高、氮質血癥、酸中毒和高磷酸鹽血癥)。

    cIAI患者中進行的臨床試驗中,手術傷口延遲愈合伴隨著二重感染。應該監測延遲愈合的患者,以監測二重感染。

    如果開始替加環素治療后發現cSSSIcIAI以外的感染灶,應該考慮采用治療當前特定感染類型的有效的其他抗菌治療方案。

    替加環素尚未被批準用于復雜性皮膚和軟組織感染、復雜性腹內感染、社區獲得性細菌性肺炎(CABP)以外的其他臨床適應癥。不建議將替加環素用于尚未批準的適應癥。

    3)耐藥菌的出現

    在未確診或高度懷疑細菌感染情況下,處方本品不僅不會使患者獲益,還會增加耐藥菌出現的危險性。

    在伴有重度基礎疾病的患者中,使用替加環素治療感染的經驗有限。

    在復雜性皮膚和軟組織感染臨床試驗中,替加環素治療組最常見的感染類型是蜂窩組織炎58.6%),其次是重度膿腫24.9%。伴有重度基礎疾病的患者(如免疫功能受損)、褥瘡感染患者或感染需要14天以上治療的患者(如壞死性筋膜炎)沒有入組。少數入組患者有伴隨疾病,如糖尿?。?/span>25.8%)、周圍血管疾?。?/span>10.4%)、靜脈內藥物濫用(4.0%)和HIV感染(1.2%)。在同時發生菌血癥的患者中(3.4%),治療經驗也有限。因此,這些患者應該謹慎治療。在糖尿病足感染患者中進行的一項大規模研究中,結果顯示替加環素的效果不如對照藥物,因此,不建議在這些患者中使用替加環素。

    在復雜性腹內感染臨床試驗中,替加環素治療組最常見的感染類型是復雜性闌尾炎(50.3%),其次是較少報告的其他診斷,如復雜性膽囊炎(9.6%)、腸穿孔(9.6%)、腹腔內膿腫(8.7%)、胃或十二指腸潰瘍穿孔(8.3%)、腹膜炎(6.2%)和復雜性憩室炎(6.0%)。在這些患者中,77.8%伴有外科臨床癥狀表現明顯的腹膜炎。少數患者伴有重度基礎疾病,如免疫功能受損患者,APACHE II評分>15的患者(3.3%)或外科臨床癥狀表現明顯的多發性腹內膿腫患者(11.4%)。在同時發生菌血癥的患者中(5.6%),治療經驗也有限。因此,這些患者應該謹慎治療。

    在繼發于臨床上明顯的腸穿孔的復雜性腹內感染(cIAI)重病患者,或初期膿毒癥或膿毒性休克患者中,使用替加環素時應該考慮聯合抗菌治療。

    尚未明確膽汁淤積對替加環素藥代動力學的影響。膽汁排泄大約占替加環素總體排泄的50%。因此,應該密切監測發生膽汁淤積的患者。

    如果替加環素與抗凝血劑同時給藥,應該使用凝血酶原時間或其他合適的抗凝試驗監測患者。

    幾乎所有抗菌藥都報告偽膜性結腸炎,其嚴重程度可以是輕度至威脅生命。因此,如果患者在任何抗菌藥給藥期間或給藥后發生腹瀉,應該考慮這個診斷,這很重要。

    4兒童人群

    鑒于臨床經驗十分有限,對于8歲及以上兒童患者,替加環素僅限于治療其它抗生素不適用的復雜感染,并需經過有經驗的臨床醫生討論后方可使用。

    在兒童和青少年中,惡心和嘔吐是很常見的不良反應。應注意可能會發生的脫水。在兒童患者中,替加環素的輸注時間至少60分鐘。

    據報告,腹痛在兒童中如在成人中一樣常見。腹痛可能是胰腺炎的征象。如果出現胰腺炎,應停止替加環素治療。

    在開始替加環素治療之前應監測肝功能檢查、凝血參數、血液學參數、淀粉酶和脂肪酶,且在治療期間也應定期進行這些監測。

    8歲以下兒童禁用替加環素,因為該年齡段尚缺乏安全性和療效數據且本品可能會造成永久性牙齒變色。

    3、患者須知

    應該告知患者,包括本品在內的抗菌藥物應該僅用于治療細菌感染。不能用于治療病毒感染(如普通感冒)。當采用本品治療細菌感染時,應該告知患者,盡管療程早期通??筛杏X病情好轉,但藥物應該繼續使用。遺漏給藥或未完成全部治療過程可導致:(1) 降低及時治療的有效性;(2) 增加細菌出現耐藥的可能性,使得將來不能應用本品或其他抗菌藥物治療。

    腹瀉是由抗生素引起的常見問題,通常在停用抗生素后終止。有時在開始接受抗生素治療后,甚至在最后一劑抗生素后的兩個月或數月,患者會有水樣便和血便(有或沒有胃痙攣和發熱)。如果發生,患者應該盡快告知醫生。

    4、對駕駛和機器操作能力的影響

    可能發生頭暈,這會影響駕駛和機器操作能力。

    5、其他

    替加環素在有嚴重基礎疾病的感染患者中的治療經驗有限。

    本品輔料中包含牛源性乳糖,因此可能含有微量的牛乳蛋白(牛乳過敏原)。已明確對牛乳過敏的患者禁用本品(參見【禁忌】),疑似對牛乳過敏的患者慎用本品,尤其是兒童。使用本品治療過程中如出現過敏癥狀,應考慮牛乳蛋白引起的過敏反應(參見【禁忌】),應停用本品,并對患者的病癥進行相應治療。

    【孕婦及哺乳期婦女用藥】

    妊娠期婦女

    致畸效應

    妊娠婦女服用替加環素可能引起胎兒毒性(見【生殖毒性】項下相關內容)。

    尚未有在妊娠婦女中進行關于替加環素的、足夠的、對照良好的研究。本品只有在對胎兒的潛在利益超過潛在風險時才可考慮在妊娠期間使用。

    哺乳期婦女

    應用14C標記的替加環素進行動物研究,結果提示替加環素易于經泌乳大鼠的乳汁分泌。替加環素口服生物利用度有限,與此一致的是,哺乳小狗經母乳喂養獲得的替加環素全身暴露量微乎其微。

    尚不清楚本品是否經人乳分泌。因為許多藥物經人乳分泌,所以本品應用于乳母時應謹慎。

    【兒童用藥】

    由于在成年患者的研究中觀察到接受替加環素治療者的死亡率增加,因此未進一步評價兒童應用替加環素的療效與安全性。因此,不推薦18歲以下兒童使用。

    對于無其他藥物可用的感染,經有經驗的感染科醫生或臨床醫生討論后,本品適用于治療8歲及以上兒童患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染?;趦嚎苹颊咚幋鷦恿W研究的數據,推薦了817歲兒科患者的用藥劑量(見【用法用量】),以在沒有其他可用抗菌藥物的情況下參考。

    因為藥物對牙齒發育的作用,不推薦用于8歲以下患者。

    【老年用藥】

    III期臨床試驗共2514名接受本品治療的患者中,65歲及以上共664名,75歲及以上共288名。這些老年患者在總體安全性或療效上與年輕患者相比無非預期的差異,但不能除外一些老年患者更容易出現不良事件。

    在使用單劑量為100 mg替加環素時,健康老年受試者和年輕受試者的替加環素機體暴露量未觀察到明顯差異。見【藥代動力學】。

    【藥物相互作用】

    在藥物相互作用研究中,同時給予健康受試者本品(首劑100mg,然后每12小時50mg)和地高辛(首劑0.5mg繼之0.25mg口服,每24小時一次)。替加環素能使地高辛的Cmax輕度降低13%,但對地高辛的AUC或清除率并無影響。以ECG間期改變作為衡量標準,Cmax的輕度改變并未影響地高辛的穩態藥效學效應。另外,地高辛不影響替加環素的藥代動力學特性。因此,本品與地高辛合用時兩者均無需調整劑量。

    健康受試者同時應用本品(首劑100mg,然后每12小時50mg)和華法令(單劑量25mg)可導致R-華法令和S-華法令的清除率分別減少40%23%,Cmax分別升高38%43%,AUC分別增加68%29%。替加環素未顯著改變華法令對INR的影響。另外,華法令未對替加環素的藥代動力學特性造成影響。然而,替加環素與華法令合并用藥應該監測凝血酶原時間或其他合適的抗凝試驗。

    人肝微粒體體外研究結果提示,替加環素不抑制下列6種細胞色素P450CYP)亞型所介導的代謝過程:1A2、2C8、2C9、2C19、2D63A4。因此預期替加環素不會改變需經上述代謝酶代謝的藥物的代謝過程。另外,因為替加環素的代謝并不廣泛,預期那些抑制或誘導這些CYP450亞型活性的藥物不會影響本品的清除率。

    使用Caco-2細胞進行的體外研究顯示,替加環素沒有抑制地高辛外排,這表明替加環素并非P-糖蛋白(P-gp)抑制劑。此體外信息與上述體內藥物相互作用研究中替加環素對地高辛清除率無影響的這一發現相符。

    使用過量表達P-gp的細胞系進行的一項體外研究顯示,替加環素是P-gp的底物。對于P-gp介導的轉運在替加環素體內處置過程中的潛在作用,目前尚不清楚。與P-gp抑制劑(例如酮康唑或環孢素)或P-gp誘導劑(例如利福平)合用可能會影響替加環素的藥代動力學。

    抗生素與口服避孕藥同時使用可導致口服避孕藥作用降低。

    【藥物過量】

    替加環素過量尚無特殊治療措施。單劑量靜脈給予健康志愿者替加環素300mg60分鐘以上)可導致惡心和嘔吐的發生率增加。血液透析不能顯著清除替加環素。

    【藥理毒理】

    藥理作用

    替加環素通過與核糖體30S亞單位結合、阻止氨?;?/span>tRNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質合成。這阻止了肽鏈因合并氨基酸殘基而延長。替加環素受四環素類兩大耐藥機制(核糖體保護和外排機制)的影響較小。相應地,體外和體內試驗證實替加環素具有廣譜抗菌活性。尚未發現替加環素與其他抗生素存在交叉耐藥。替加環素不受β內酰胺酶(包括超廣譜β內酰胺酶)、靶位修飾、大環內酯類外排泵或酶靶位改變(如旋轉酶/拓撲異構酶)等耐藥機制的影響。然而,一些產ESBL的菌株可能通過其他耐藥機制對替加環素產生耐藥性。體外研究未證實替加環素與其他常用抗菌藥物存在拮抗作用??傮w上說,替加環素為抑菌劑。

    抗微生物活性:

    無論體外試驗或【適應癥】所描述的臨床感染研究均顯示替加環素對下列細菌的大多數菌株具有抗菌活性:

    革蘭陽性菌

    糞腸球菌(僅限萬古霉素敏感菌株)

    金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感及耐藥菌株)

    無乳鏈球菌

    咽頰炎鏈球菌族(包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌星座鏈球菌)

    肺炎鏈球菌(青霉素敏感菌株)

    化膿性鏈球菌

    革蘭陰性菌

    弗勞地枸櫞酸桿菌

    陰溝腸桿菌

    大腸埃希菌

    流感嗜血桿菌

    產酸克雷伯菌

    肺炎克雷伯菌

    嗜肺軍團菌

    厭氧菌

    脆弱擬桿菌

    多形擬桿菌

    單形擬桿菌

    普通擬桿菌

    產氣莢膜梭菌

    微小消化鏈球菌

    體外研究資料證實替加環素對下列細菌具有抗菌活性,但其臨床意義尚不清楚。這些細菌中至少90%菌株的體外最低抑菌濃度(MICs)低于或等于替加環素對類似菌屬或微生物群的敏感臨界濃度。然而替加環素治療這些細菌所致臨床感染的安全性和有效性尚未被足夠的對照良好的臨床試驗所證實。

    革蘭陽性菌

    鳥腸球菌

    酪黃腸球菌

    糞腸球菌(萬古霉素耐藥菌株)

    屎腸球菌(萬古霉素敏感和耐藥菌株)

    雞鶉腸球菌

    產單核細胞李斯特菌

    表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感及耐藥菌株)

    溶血葡萄球菌

    革蘭陰性菌

    鮑曼不動桿菌*

    嗜水氣單胞菌

    克氏檸檬酸桿菌

    產氣腸桿菌

    流感嗜血桿菌(氨芐西林耐藥株)

    副流感嗜血桿菌

    多殺巴斯德菌

    粘質沙雷菌

    嗜麥芽窄食單胞菌

    厭氧菌

    吉氏擬桿菌

    卵性擬桿菌

    消化鏈球菌屬

    紫單胞菌屬

    普雷沃菌屬

    其他細菌

    膿腫分枝桿菌

    偶發分枝桿菌

    *已有不動桿菌感染使用替加環素標準治療期間出現耐藥性的報道,這種耐藥性歸結于多重耐藥(MDR)外排泵機制。監測感染復發對患者非常重要,這樣的病例建議更頻繁檢測。如果疑似復發,血液和其他標本應被采集并培養現有細菌。所有分離菌株應被鑒定并進行對替加環素及其它合適的抗菌藥的敏感性檢測。

    藥敏試驗方法:

    在可能時,臨床微生物學實驗室應該為臨床醫生提供關于醫院獲得性及社區獲得性病原菌的藥敏概況的定期報告,此報告應當是當地醫院及執業地區所用抗菌藥物體外藥敏試驗結果的總結。這些報告有助于臨床醫生選擇用于治療的抗菌藥物。

    稀釋法

    抗菌藥物最低抑菌濃度(MICs)的測定采用定量法。這些MICs 可用于估計細菌對于抗菌藥物的敏感性。MICs 應采用標準化測試方法(肉湯稀釋法和/或瓊脂稀釋法或微量稀釋法)來確定。對于使用肉湯稀釋法監測需氧菌,MICs須在新鮮配制(12小時內)的測試介質中進行。MICs 值應該根據表3所提供的標準進行判讀。

    擴散法

    需要測量抑菌圈直徑的定量法也可用于重復估計細菌對抗菌藥物的敏感性。應采用標準化測試方法測定抑菌圈尺寸。此操作使用15μg替加環素浸漬紙片以檢測微生物對替加環素的敏感性。紙片擴散法折點見表3。

    厭氧技術

    由于肉湯稀釋法的質控參數尚未確立,替加環素厭氧藥敏試驗應該采用瓊脂稀釋法進行。

    3. 替加環素藥敏試驗結果判讀標準

病原菌

最低抑菌濃度

μg/ml

紙片擴散法

(抑菌圈直徑,mm

S

I

R

S

I

R

金黃色葡萄球菌 (包括甲氧西林耐藥菌株)

≤0.5a

-

-

≥19

-

-

肺炎鏈球菌之外的鏈球菌屬

≤0.25a

-

-

≥19

-

-

肺炎鏈球菌

≤0.06a

-

-

≥19

-

-

糞腸球菌 (僅限萬古霉素敏感菌株)

≤0.25a

-

-

≥19

-

-

腸桿菌科b

≤2

4

≥8

≥19

15-18

≤14

流感嗜血桿菌

≤0.25a

-

-

≥19

-

-

厭氧菌c

≤4

8

≥16

n/a

n/a

n/a

a 近期未分離到耐藥菌株,所以預先排除了敏感之外的其他任何結果定義。MIC結果提示不敏感的菌株應該提請參考實驗室進行進一步檢測。

b 替加環素對摩根菌屬、變形桿菌屬普魯威登菌屬的體外抗菌活性降低。

c 瓊脂稀釋法

報告結果為敏感S時表示,抗菌藥物在感染部位達到通??蛇_到的濃度時很可能能夠抑制病原體生長。報告為中度I則提示結果可疑,如果微生物對替代藥物、臨床可得藥物不夠敏感,那么應該重復檢測。此分類意味著在藥物生理性濃集的身體部位或在可以高劑量使用藥物的情況下,此類藥物具有臨床適用性。此分類也提供了一個緩沖地帶,以免因細小的未能控制的技術因素導致判讀時出現大的偏差。耐藥R表示抗菌藥物即使達到通??蛇_到的濃度,也可能無法抑制病原體生長;應選擇其他療法。

質量控制

標準化藥敏試驗程序需要采用實驗室質控措施,以監測并確保本試驗所用用品和試劑的準確性和精密性,以及試驗執行人員的操作方法正確。標準替加環素粉末應能提供以下表4所示的MIC值范圍。采用15 μg替加環素紙片的擴散技術應該達到表4所示的標準。

4 替加環素所能接受的質量控制范圍

質控菌株

最低抑菌濃度

μg/ml

紙片擴散法

(抑菌圈直徑,mm

金黃色葡萄球菌 ATCC 25923

不適用

20-25

金黃色葡萄球菌 ATCC 29213

0.03-0.25

不適用

大腸埃希菌 ATCC 25922

0.03-0.25

20-27

糞腸球菌 ATCC 29212

0.03-0.12

不適用

肺炎鏈球菌 ATCC 49619

0.015-0.12

23-29

流感嗜血桿菌ATCC 49247

0.06-0.5

23-31

淋球菌 ATCC 49226

不適用

30-40

脆弱擬桿菌a ATCC 25285

0.12-1

不適用

多形擬桿菌a ATCC 29741

0.5-2

不適用

遲緩埃格特菌a ATCC 43055

0.06-0.5

不適用

艱難梭菌 ATCC 70057

0.125-1

不適用

銅綠假單胞菌b ATCC 27853

不適用

9-13

ATCC = 美國標準菌庫

a 瓊脂稀釋

b銅綠假單胞菌僅用于質量控制。

毒理研究

遺傳毒性:

在一組測試(包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞體外染色體畸變試驗、CHO細胞(HGRPT基因座)體外正向突變試驗、小鼠淋巴瘤細胞體外正向突變試驗以及體內小鼠微核試驗)中,均未發現替加環素具有致突變或致染色體斷裂作用。

生殖毒性:

AUC計算,替加環素的暴露劑量即便達到人每日劑量的5倍也不影響大鼠的交配或生育力,對雌性大鼠的卵巢或動情周期也無藥物相關性影響。

胚胎胎仔生殖毒性試驗中,AUC計算,大鼠和兔的替加環素暴露量(124 mg/kg/天劑量時分別為28 μg/mL·h6 μg/mL·h分別相當于人每日劑量的5倍和1倍時,均可見母體毒性和胎鼠或胎兔的體重輕度減輕,大鼠中還可見恥骨、坐骨和枕骨骨化減少,第14肋骨退化發生率增加。

非臨床安全性研究發現,14C 標記的替加環素能通過胎盤進入胎仔組織。

致癌性:

未進行動物終生研究以評價替加環素的致癌性。

重復給藥毒性:

2周研究中,以AUC計算,分別給予大鼠和犬8倍和10倍于人每日劑量的替加環素暴露量時(給藥劑量為3012mg/kg,暴露量分別為50 μg/mL·h60μg/mL·h),可出現與骨髓抑制相關的紅細胞、網織紅細胞、白細胞、血小板減少。2周給藥之后,這些改變呈可逆性。

給予大鼠替加環素之后未觀察到光敏感性證據。

其他:

大鼠和犬靜脈推注替加環素,以AUC計算,暴露量分別相當于人每日劑量的14倍和3倍時,可導致組胺反應。

【藥代動力學】

根據臨床藥理學研究匯總資料,替加環素單劑量和多劑量靜脈給藥后的平均藥代動力學參數總結見表5。替加環素靜脈輸注時間大約30~60分鐘。

5. 替加環素的平均藥代動力學參數及其變異度(CV%

單劑量

100mg

(N=224)

多劑量a

50mg12小時

(N=103)

Cmax (μg/ml)b

1.45 (22%)

0.87(27%)

Cmax (μg/ml)c

0.90 (30%)

0.63(15%)

AUC (μg·h/ml)

5.19 (36%)

- -

AUC0-24h (μg·h/ml)

- -

4.70(36%)

Cmin (μg/ml)

- -

0.13(59%)

t1/2 (h)

27.1 (53%)

42.4(83%)

CL (L/h)

21.8 (40%)

23.8(33%)

CLr (ml/min)

38.0 (82%)

51.0(58%)

Vss (L)

568 (43%)

639(48%)

Cmax = 峰濃度;Cmin = 谷濃度;AUC = 藥時曲線下面積從零時至無限大; AUC0-24h =藥時曲線下面積從零時至24小時; t1/2 = 消除半衰期; CL=清除率; CLr =腎清除率; Vss = 穩態分布容積

a 首劑100mg,繼之50mg12小時給藥。

b 輸注30 分鐘;

c 輸注60 分鐘。

1、分布

根據臨床研究(0.1~1.0μg/ml)觀察,替加環素的體外血漿蛋白結合率范圍大約為71~89%。替加環素的穩態分布容積平均500~700L7~9L/kg),提示替加環素組織分布廣泛,其分布超過其血漿容積。

33位健康志愿者接受替加環素首劑100mg繼之50mg12小時給藥之后,肺泡細胞中替加環素的AUC0-12h134μg·h/ml)比血清AUC0-12h高約78倍,上皮細胞襯液中替加環素的AUC0-12h2.28μg·h/ml)比血清AUC0-12h約高32%。10位健康受試者的皮膚水皰液中替加環素的AUC0-12h1.61μg·h/ml)較血清AUC0-12h約低26%。

在單劑量研究中,在接受切除組織的擇期手術或醫療操作之前給予受試者替加環素100mg。與血清藥物濃度相比,替加環素給藥4小時后膽囊(38倍,n=6)、肺(3.7倍,n=5)、結腸(2.3倍,n=6)的藥物濃度較高,而滑液(0.58倍,n=5)和骨骼(0.35倍,n=6)的藥物濃度較低。多劑量給藥后這些組織的替加環素濃度尚未進行研究。

2、代謝

替加環素的代謝并不廣泛。應用人肝微粒體、肝臟切片和肝細胞進行替加環素體外研究,結果僅產生痕量代謝產物。在接受14C-替加環素的男性健康志愿者中,替加環素是尿液和糞便中發現的主要14C標記物質,但也可見葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產物和替加環素異構體(每種成份均未超過給藥劑量的10%)。

使用過量表達P-糖蛋白(P-gp)的細胞系進行的一項體外研究顯示,替加環素是P-糖蛋白(P-gp)的底物。對于P-gp介導的轉運在替加環素體內過程中的潛在作用,目前尚不清楚。

3、排泄

14C-替加環素給藥后糞便和尿液中放射活性的總回收率結果提示,替加環素給藥劑量的59%通過膽道/糞便排泄消除,33%經尿液排泄??倓┝康?/span>22%以替加環素原型經尿液排泄??傊?,替加環素排泄的主要途徑為替加環素原型及其代謝產物的膽汁分泌。葡萄苷酸化和替加環素原型的腎臟排泄為次要途徑。

4、特殊人群

肝功能損害

一項研究對10位輕度肝功能損害患者(Child Pugh分級A級)、10位中度肝功能損害患者(Child Pugh分級B級)、5位重度肝功能損害患者(Child Pugh分級C級)與23位年齡和體重相匹配的健康對照受試者進行比較,結果發現輕度肝功能損害患者中替加環素的單劑量藥代動力學分布并未發生改變。然而,中度肝功能損害患者(Child Pugh分級B級)中替加環素的系統清除率減少25%,其半衰期延長23%。重度肝功能損害患者(Child Pugh分級C級)中替加環素的系統清除率減少55%,其半衰期延長43%。當患者為嚴重肝功能損害時,必須進行劑量調整。

腎功能損害

一項對6名重度腎功能損害患者(肌酐清除率<30ml/min)、4名在血液透析前2小時應用替加環素的終末期腎?。?/span>ESRD)患者、4名在血液透析后1小時應用替加環素的終末期腎?。?/span>ESRD)患者和6名健康對照受試者的單劑量研究進行了比較,結果發現任何腎功能損害患者組替加環素的藥代動力學特性均未見顯著改變,替加環素也不能經過透析清除。所以腎功能損害或接受血液透析治療患者無需調整本品的劑量。

兒童患者

有兩項研究對替加環素的藥代動力學特性進行了研究。第一項研究中 8-16 歲兒童(n=24)接受了單劑量替加環素(0.5、1 2 mg/kg,分別不超過最高劑量50 mg、100 mg 150 mg),靜脈給藥時間 30 分鐘。第二項研究中8-11歲兒童接受了多劑量替加環素(0.75、1 1.25 mg/kg,不超過最高劑量50 mg),每12小時靜脈給藥一次,給藥時間30分鐘。在這些研究中未給予負荷劑量。藥代動力學參數總結在表6中。

6. 兒童中劑量歸一化為1 mg/kg后的替加環素CmaxAUC(平均值±標準差)

年齡(歲)

N

Cmax (ng/mL)

AUC (ng?h/mL)*

單劑量

8 – 11

8

3881 ± 6637

4034 ± 2874

12 - 16

16

8508 ± 11433

7026 ± 4088

多劑量

8 – 11

42

1911 ± 3032

2404 ± 1000

* 單劑量 AUC0-∞,多劑量 AUC0-12h

成人在接受推薦的100 mg負荷劑量以及隨后每12小時50 mg劑量之后,其目標 AUC0-12h 約為 2500 ng?h/mL。

兩項研究的群體PK分析表明,在8歲及以上兒童中體重是替加環素清除率的協變量。8<12歲兒童在每12小時1.2 mg/kg替加環素(最大劑量為每12小時50 mg)的給藥方案下,以及12<18青少年在每12小時50 mg的給藥方案下得到的暴露量均與成人在獲批準的給藥方案下得到的暴露量相當。

在這些研究中,有多名兒童的Cmax值大于成人患者。因此,在兒童和青少年中應注意替加環素的輸注速率。

老年患者

健康老年受試者(年齡65~75,n=15;年齡>75歲,n=13)和年輕受試者(n=18)單劑量給予本品100mg之后的藥代動力學特性并無顯著差異,因此無需根據年齡調整劑量。

性別

在參加臨床藥理學研究的38位女性和298位男性受試者的匯總分析中,女性受試者中替加環素的平均(±SD)清除率(20.7±6.5L/h)與男性受試者無顯著差異(22.8±8.7L/h)。因此無需根據性別調整替加環素的劑量。

種族

在參加臨床藥理學研究的73位亞裔受試者、53位黑人受試者、15位西班牙裔受試者、190位白人受試者和3位分類為其他的受試者的匯總分析中,亞裔受試者(28.8±8.8L/h) 、黑人受試者(23.0±7.8L/h)、西班牙裔受試者(24.3±6.5L/h)、白人受試者(22.1±8.9L/h)和其他受試者(25.0±4.8L/h)之間替加環素的平均(±SD)清除率無顯著差異。因此無需根據種族調整替加環素的劑量。

【貯藏】避光,不超過25℃密閉保存。

【包裝】中硼硅玻璃管制注射劑瓶裝,(11/盒。(210/盒。

【有效期】24個月

【執行標準】YBH10942021

【批準文號】國藥準字H20183146

【藥品上市許可持有人】

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【生產企業】

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